研究发现靶向 BET 和 OXPHOS 会导致肝癌的综合致死率

原发性肝细胞癌(HCC)是肝癌的主要类型，是全球癌症相关死亡的主要原因。由于缺乏可药物靶点，终末期肝癌患者的治疗选择有限，而且治疗结果通常因肿瘤微环境的异质性而变得复杂。

癌症的标志之一是代谢失调，它通过癌细胞内在代谢重塑和肿瘤微环境内的代谢相互作用促进肿瘤进展、转移和复发。 HCC由转化的肝细胞发展而来，具有代谢重塑的特征。

虽然之前的研究已经确定了调节肝肿瘤发生和进展的不同代谢酶和途径，但肝癌细胞如何针对特定药物治疗进行代谢适应尚未得到充分探索。

溴结构域和末端外结构域 (BET) 家族蛋白是一类表观遗传调节蛋白，可识别并结合乙酰化组蛋白以调节 MYC 等癌基因的表达。泛 BET 抑制剂 (BETi) JQ-1 可减少肝纤维化或非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 相关的肝脏肿瘤进展。

尽管不同类别的泛BETis目前正在进行临床试验，但BET抑制作为单一疗法的疗效有限，因此有必要开发与其他抗癌药物的联合疗法。 BET 抑制如何诱导癌细胞中 MYC 依赖性或独立的代谢适应仍不清楚。

在最近发表在《Life Metabolism》上的研究中，研究人员发现，即使 JQ-1 和其他泛 BETis 短暂抑制 BET，也会抑制肝癌细胞增殖和肿瘤生长。代谢组学和同位素标记分析表明，BET 抑制会降低糖酵解基因表达，但会增强线粒体葡萄糖和谷氨酰胺氧化代谢。