新传媒网一个人是否会患上帕金森病可能是一场纳米游戏。
最近的一项研究表明，溶酶体中的脂肪酸链仅比正常长度的链长半个纳米——小于 DNA 分子直径的一半——与戈谢病的退行性形式有关，戈谢病是一种与以下疾病相关的遗传性疾病帕金森病。
根据发表在美国国家科学院院刊 (PNAS) 上的研究，这些脂肪酸或脂质链的长度可以解释为什么一些在 GBA1 基因中发生有害突变的患者从未患上帕金森病。
“患有帕金森病的人可能会积累这些长链，这些长链特别粘，并与α-突触核蛋白相互作用，”Ken and Ruth Davee 神经病学系运动障碍科副教授 Joseph Mazzulli 博士说。和该研究的资深作者。“我们假设那些没有患上帕金森病的人不会积累这些长链，因此受到保护。”
GBA1 突变是帕金森病最常见的已知遗传风险因素。该基因的单个突变导致患帕金森氏症的几率约为 10%，但两个突变(每个突变均遗传自父母)会导致溶酶体贮积症戈谢病，其特征是溶酶体无法处理糖基化脂肪酸和这些脂肪酸链的后续积累。
一些但不是所有戈谢病患者都会出现一种类似于帕金森氏病的疾病。这反映了 GBA1 突变导致帕金森病的不确定性，因此 Mazzulli 和他的合作者检查了戈谢病的细胞模型以阐明这种无法解释的风险的来源。
通过检查这些细胞的溶酶体，科学家们发现了一个特殊的脂质家族，它们异常长——相差十分之一到二分之一纳米——而且特别具有神经毒性。Mazzulli 说，这些脂质会刺激 α-突触核蛋白聚集体的形成，即与帕金森病症状相关的错误折叠蛋白质团块。
用降低长链脂质水平的药物处理细胞可减少 α-突触核蛋白聚集体并逆转神经毒性表型，证实长链是一个有效因素。
此外，科学家们发现组织蛋白酶 B，一种在溶酶体中切割突触核蛋白的蛋白质，除了长脂肪酸链的存在外，还需要处于非活性状态才能产生神经毒性表型。在源自患者的神经元培养物中抑制组织蛋白酶 B 可阻断降脂药物的保护作用。Mazzulli 说，这一新发现可能解释了最近一项针对帕金森病患者的降脂药物临床试验的失败。
“我们认为患者需要有活性的组织蛋白酶 B 才能使这些药物起作用，”Mazzulli 说。“这一发现可能有助于通过筛选具有功能性组织蛋白酶-B 的患者来指导未来的临床试验。或者，激活组织蛋白酶-B 同时降低脂质的联合疗法可能会提供治疗益处。”
